Penalaran melalui jalur sintetis molekuler dengan AI generatif

Model Bahasa Besar (LLM) telah menjadi bagian integral dari kehidupan sehari-hari, memberi daya pada aplikasi dari asisten virtual ke pemecahan masalah yang kompleks. LLM modern memecahkan masalah kompleks dengan menghasilkan rantai pemikiran (COT), yang merupakan serangkaian langkah penalaran perantara yang mengarah pada jawaban akhir. Menggabungkan metode pencarian COT dan waktu tes, seperti menghasilkan beberapa jalur COT, sangat penting untuk peningkatan akurasi LLM terbaru.

Kimia menghadapi tantangan yang sama dalam prediksi jalur sintesis molekuler, di mana jalur berisi serangkaian langkah sintesis menengah. Prediksi jalur adalah langkah penting dalam pengembangan obat, bahan kimia, dan bahan karena molekul, betapapun menjanjikannya, hanya berharga jika dapat‌ disintesis. Reasyn adalah kerangka generatif baru yang secara efisien memprediksi jalur sintesis molekuler. Ini menggunakan notasi rantai reaksi (COR) yang unik, yang terinspirasi oleh pendekatan COT di LLMS, dikombinasikan dengan algoritma pencarian waktu tes.

Jalur sintetis mengikuti struktur pohon bottom-up: molekul sederhana, atau blok bangunan (BB), digabungkan melalui reaksi kimia (RXN) untuk menghasilkan produk menengah (INT), yang pada gilirannya mengalami reaksi lebih lanjut untuk membentuk molekul yang semakin kompleks (Gambar 1). Proses ini multi-langkah, dengan setiap reaksi diterapkan pada reaktan yang mungkin merupakan blok bangunan atau perantara. Dalam praktiknya, ahli kimia menyimpulkan jalur seperti itu langkah demi langkah, alasan melalui setiap transformasi untuk mencapai molekul target akhir.

Rasyn menangkap penalaran langkah demi langkah ini melalui notasi cor-nya, terinspirasi oleh pendekatan COT di LLMS. Di COR, seluruh jalur sintetis direpresentasikan sebagai urutan linier di mana setiap langkah secara eksplisit mencakup reaktan, aturan reaksi, dan produk yang dihasilkan. Reaktan dan produk dikodekan sebagai senyum (string, dibungkus dengan token khusus yang menandai batas mereka), sementara setiap reaksi dilambangkan dengan token kelas reaksi tunggal. Representasi ini tidak hanya mencerminkan bagaimana ahli kimia berpikir tentang sintesis tetapi juga memungkinkan model untuk menerima pengawasan menengah pada setiap langkah untuk belajar lebih kaya aturan reaksi kimia dan pembuatan jalur multi-langkah yang lebih andal.

Membangun di atas notasi COR dan desain berurutan, Reasyn beroperasi sebagai model generatif autoregresif (Gambar 2) yang memperlakukan jalur sintetis sebagai rantai penalaran – masing -masing langkah yang sesuai dengan reaksi kimia tunggal. Sama seperti penalaran COT di LLMS menghasilkan langkah -langkah perantara sebelum jawaban akhir, Reasyn secara bertahap membangun jalur mulai dari blok bangunan sederhana ke molekul target. Ini memungkinkannya untuk merekonstruksi jalur untuk molekul yang dapat disintesis dan ke proyek Molekul yang tidak dapat disinkronkan ke dalam ruang kimia yang dapat disintesis, memproduksi analog yang dapat disintesiskan yang dapat dibuat dalam praktiknya.

Setelah model memprediksi reaktan dan aturan reaksi pada setiap langkah, produk menengah dapat dengan mudah diperoleh dengan menggunakan pelaksana reaksi seperti RDKI. Informasi menengah ini tidak hanya memberikan sinyal pelatihan yang lebih kaya untuk model untuk mempelajari aturan kimia, tetapi juga memandu proses pembuatan jalur sintetis.

Melihat generasi jalur sintetis sebagai penalaran LLM juga memungkinkan kami untuk mengadopsi teknik penalaran LLM tambahan seperti penguatan pembelajaran (RL) finetuning dan pencarian waktu tes. Rasyn mengeksplorasi dua teknik ini untuk generasi jalur sintetis.

Bagaimana RL Finetuning Berbasis Hasil Meningkatkan Eksplorasi

Mungkin ada beberapa jalur yang mengarah ke molekul produk yang sama. Reasyn mendapat manfaat dari pengambilan sampel berbagai jalur sintetis dan mendapatkan umpan balik melalui GRPO). Hadiah berbasis hasil untuk jalur diatur ke kesamaan molekuler antara molekul produk akhir dan molekul input. Karena hadiah hanya diterapkan pada hasilnya, alih -alih langkah -langkah penalaran, model ini diberkahi dengan kemampuan untuk mengeksplorasi berbagai jalur sintetis.

Pencarian yang diarahkan pada tujuan: jalur panduan

Selama generasi, Reasyn menggunakan pencarian balok, yang mempertahankan kumpulan urutan yang dihasilkan dan memperluasnya blok demi blok (BB atau RXN). Pencarian memungkinkan RECYN untuk menghasilkan beragam jalur untuk molekul input tunggal, dan memandu generasi dalam arah yang disukai dengan mencetak urutan melalui fungsi hadiah. Dalam perencanaan retrosintesis, fungsi hadiah dapat menjadi kesamaan dengan molekul input. Dalam tugas optimasi yang diarahkan pada tujuan, fungsi hadiah dapat menjadi properti kimia yang diinginkan.

Menghasilkan jalur sintetis dengan reasyn

Proyeksi Sintesizable Reasyn sangat fleksibel: memungkinkan perencanaan retrosintesis, menyarankan analog untuk molekul yang tidak dapat disinkronkan, mendukung optimasi molekuler yang diarahkan pada tujuan, dan memfasilitasi ekspansi hit yang dapat disintesis. Di bawah ini, kami memeriksa kinerjanya pada tugas -tugas ini.

Perencanaan retrosintesis

Bahkan dengan ruang yang dapat disintesiskan secara luas, metode pembuatan molekul yang dapat disintesis sebelumnya telah berjuang untuk menutupi ruang ini secara luas. Rasyn menunjukkan tingkat keberhasilan yang tinggi dalam menghasilkan jalur sintetis yang diberikan molekul yang dapat disintesis, menunjukkan eksplorabilitasnya yang kuat dalam ruang kimia yang dapat disintesis.

Optimalisasi molekul yang diarahkan sasaran yang dapat disintalkan

Reasyn dapat memproyeksikan molekul yang dihasilkan oleh metode optimasi molekuler di luar rak untuk melakukan optimasi yang diarahkan pada tujuan yang dapat disintesi. Dikombinasikan dengan grafik GA, grafik GA-Reasyn menunjukkan kinerja optimasi yang lebih tinggi daripada metode berbasis sintesis sebelumnya.

Ekspansi hit yang dapat disintesis: Menjelajahi lingkungan molekul

Skema pencarian memungkinkan RECYN untuk menyarankan beberapa analog yang dapat disintesis untuk molekul target yang diberikan dengan memproyeksikannya secara berbeda. RECYN mengeksplorasi lingkungan molekul yang diberikan dalam ruang yang dapat disintesis, dan dapat diterapkan untuk menghitung ekspansi untuk menemukan analog yang dapat disintesis dari molekul hit (Gambar 5).

Sebagian besar model generatif menciptakan molekul yang tidak dapat disintesional dalam praktiknya. Rasyn membangun kemajuan penalaran baru -baru ini di LLMS, melengkapi para ilmuwan dengan alat generatif yang efektif untuk memproyeksikan molekul kecil ke dalam ruang kimia yang dapat disintesis. Dengan peningkatan kemampuan penalaran, keanekaragaman, dan keserbagunaan, Reasyn menunjukkan janji sebagai sarana untuk menavigasi ruang kimia yang dapat disintesis secara kombinatorial dalam penemuan obat dunia nyata.

Cari tahu lebih lanjut tentang Reasyn dengan membaca makalah kami tentang ARXIV dan kode tersedia di GitHub.